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        骨髓移植是治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種潛在的治療方法。在自體或異基因移植之前，需要高劑量的局部輻射來破壞舊骨髓。外部輻射產(chǎn)生的高劑量可能對其他器官造成損害，這是不利的。因此，可以產(chǎn)生高局部劑量和對其他組織的限制劑量的“尋骨”放射性藥物逐漸被開發(fā)出來。這種具有尋骨和骨髓消融的放射性藥物需要在尋骨劑和放射性核素之間形成穩(wěn)定的復合物。

       膦酸鹽螯合物因其對骨定位的特異性而被廣泛應用。當與放射性同位素結(jié)合時，這些復合物可以向骨髓輸送高水平的輻射，使正常組織不受影響。研究工作者們陸續(xù)報道了同位素¹⁶⁶Ho與不同膦酸鹽螯合物結(jié)合，如EDTMP（乙二胺四亞甲基膦酸），DOTMP（大環(huán)四膦酸鹽1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸），TTHMP（三乙烯四胺六亞甲基膦酸），PAM（帕米膦酸鹽），APDDMP（N，N-二甲基膦酸-1-羥基-4-氨基丙基二膦酸鹽），并對其骨髓消融能力、生物毒性等方面進行了研究。
（一）¹⁶⁶Ho-EDTMP
      1992年Appelbaum等人在犬模型中靜脈注射¹⁶⁶Ho-EDTMP， 24小時后，骨內(nèi)¹⁶⁶Ho-EDTMP濃度比其他器官高200倍以上。同時¹⁶⁶Ho-EDTMP的劑量限制性毒性表現(xiàn)為骨髓基質(zhì)損傷，從而導致骨髓纖維化，但這是可逆的。這些結(jié)果顯示了¹⁶⁶Ho-EDTMP可用于骨髓移植前特異性清除骨髓。
       2010年Bahrami Samani等人研究¹⁶⁶Ho-EDTMP在野生型大鼠體內(nèi)的生物分布。在48h內(nèi)¹⁶⁶Ho-EDTMP有顯著的骨蓄積（>70%）。

野生型大鼠注射¹⁶⁶Ho-EDTMP 4 h后的平面閃爍圖像

（二）¹⁶⁶Ho-DOTMP
      1995年，Bayouth等人對6名多發(fā)性骨髓瘤患者（未接受常規(guī)治療，計劃進行骨髓移植）進行了尋骨放射藥物¹⁶⁶Ho-DOTMP治療的一期臨床試驗，研究發(fā)現(xiàn)在注射后2-3小時內(nèi)，¹⁶⁶Ho-DOTMP注射劑量的50%以上被排出，在24小時內(nèi)，排出量增加到75%-85%?？焖傺呵宄郎p少了對非靶組織的輻射劑量，同時所有患者均表現(xiàn)出嚴重的骨髓毒性，白細胞計數(shù)（WBC）＜1000細胞/微升，兩例患者出現(xiàn)骨髓消融（WBC計數(shù)＜100細胞/微升），且無任何2級以上毒性。
       2002年，Rajendran JG等人進行了一項多中心I/II期劑量遞增研究，32例多發(fā)性骨髓瘤患者參與研究并接受治療。¹⁶⁶Ho-DOTMP的平均放射性劑量為74.3GBq（2007 mCi）（范圍：21.5-147.5GBq[581-3987mCi]），具有與大劑量清髓治療多發(fā)性骨髓瘤相適應的物理和藥代動力學特征。該結(jié)果顯示¹⁶⁶Ho- DOTMP有可能治療多發(fā)性骨髓瘤。

治療劑量后¹⁶⁶Ho-DOTMP血清消失

2003年，Giralt S等人對83例多發(fā)性骨髓瘤患者給予¹⁶⁶Ho-DOTMP治療，6～10天后進行自體造血干細胞移植。其中81例血液學恢復迅速、持續(xù)，2例在60天前死于感染。¹⁶⁶Ho-DOMTP劑量低于30Gy的患者未出現(xiàn)嚴重血栓微血管?。═MA）。35%的患者（29例）*緩解，沒有發(fā)現(xiàn)急性毒性問題。該研究證明¹⁶⁶Ho-DOTMP是治療多發(fā)性骨髓瘤的有效方法，值得進一步評價。


       2009年，Naoto 等研究者在M.D.安德森癌癥中心用¹⁶⁶Ho-DOTMP對乳腺癌相關(guān)的骨代謝酶進行骨架靶向放射治療，照射僅骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者惡性細胞和鄰近骨髓，獲得滿意的毒性反應，所有受試者血液學恢復迅速。除了骨髓抑制外，沒有患者經(jīng)歷3/4級急性毒性。同時觀察其臨床安全性和有效性超過6年（其中6例患者中有2例獲得*的*緩解）。


         2016年，Vosoghi等人開發(fā)了一種高穩(wěn)定的金屬有機骨架（MOF），作為一種由DOTMP、¹⁶⁶Dy/¹⁶⁶Ho發(fā)生器和CuCl₂組成的尋骨劑（顆粒大小在60到100nm之間）。該產(chǎn)品對模擬骨基質(zhì)具有高親和力，與FDA批準的放射性藥物（[¹⁵³Sm]Sm-EDTMP）效果相當。
 
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參考文獻：
1. Bayouth JE, et al. Pharmacokinetics, dosimetry and toxicity of holmium-166-DOTMP for bone marrow ablation in multiple myeloma. J Nucl Med. 1995;36(5):730–7.
2. Rajendran JG, Eary JF, Bensinger W, Durack LD, Vernon C, Fritzberg A. Highdose ¹⁶⁶Ho-DOTMP in myeloablative treatment of multiple myeloma: pharmacokinetics, biodistribution, and absorbed dose estimation. J Nucl Med. 2002;43: 1383–1390.
3. Appelbaum FR, Brown PA, Sandmaier BM, Storb R, Fisher DR, Shulman HM, Graham TC, Schuening FG, Deeg HJ, Bianco JA, et al. Specific marrow ablation before marrow transplantation using an aminophosphonic acid conjugate ¹⁶⁶Ho-EDTMP. Blood. 1992;80(6):1608–13.
4. Giralt S, Bensinger W, Goodman M, Podoloff D, Eary J, Wendt R, Alexanian R, Weber D, Maloney D, Holmberg L, Rajandran J, Breitz H, Ghalie R, Champlin R. ¹⁶⁶Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials. Blood. 2003;102(7):2684–91.
5. Ueno NT, de Souza JA, Booser D, et al. Pilot study of targeted skeletal radiation therapy for bone-only metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009;9:173– 177.
6. Bahrami-Samani A, Bagheri R, Jalilian AR, Shirvani-Arani S, Ghannadi-Maragheh M, Shamsaee M. Production, quality control and pharmacokinetic studies of Ho-EDTMP for therapeutic applications. Sci Pharm. 2010;78(3):423–33.
7. Vosoghi S, et al. Synthesis, characterization, and in vitro evaluation of a radio-metal organic framework composed of in vivo generator ¹⁶⁶Dy/¹⁶⁶Ho and DOTMP as a novel agent for bone marrow ablation, in Radiochimica Acta; 2016. p. 715.