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2020年版《中國(guó)藥典》四部通則增修訂解讀系列二： 熱分析法
藥典相關(guān)
2020版《中國(guó)藥典》已于7月2日正式頒布，并于今年12月30日起正式實(shí)施。
2020版《中國(guó)藥典》對(duì)結(jié)晶性檢查法、藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則做進(jìn)一步的修訂，熱分析法是研究藥物晶型的主要手段，本期咱們就來(lái)聊聊新修訂的熱分析法。
晶型研究的重要性
您知道為什么有些國(guó)產(chǎn)仿制藥和國(guó)外原研藥的藥效差異如此巨大嗎？
答案之一可能就是晶型不同！
因?yàn)橥凰幬锏牟煌涂赡苡胁煌奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)(比如溶解度、溶出度、生物有效性等)從而影響到藥品的有效性、安全性或質(zhì)量。
藥品晶型質(zhì)量研究方法
1、差示掃描量熱儀DSC
DSC既可以定性進(jìn)行晶型種類鑒別，也可以定量進(jìn)行晶型含量分析，單一晶型僅有一個(gè)熔融吸熱峰，而多晶型藥品有一個(gè)以上的熔融吸熱峰。對(duì)于單一晶型和混晶原料建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，就可以快速獲得晶型含量的信息。當(dāng)然DSC也可用于結(jié)晶性檢查，晶態(tài)物質(zhì)在升溫過(guò)程中會(huì)有尖銳狀吸熱峰，而非晶態(tài)物質(zhì)沒(méi)有吸熱峰。
下圖3是氯磺丙脲DSC升溫測(cè)試曲線，根據(jù)文獻(xiàn)氯磺丙脲存在5種不同的晶型，每一種晶型的溶解性不同，這導(dǎo)致在人體中的釋放速率不同。通過(guò)DSC曲線的熔融溫度可以幫助我們快速判斷晶體的類型，其中熔點(diǎn)128 ℃和123℃分別是晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，也能清晰地看到藥物轉(zhuǎn)晶的過(guò)程。
2、熱重分析儀
熱重分析儀可用于假多晶型判定、吸附水和結(jié)晶水區(qū)別及定量、某些藥物的干燥失重或水分測(cè)定，同時(shí)熱重分析儀與質(zhì)譜儀聯(lián)用可用于樣品中結(jié)晶溶劑(含水)或其他可揮發(fā)性成分的定性、定量分析等。
通過(guò)TGA或者TGA/DSC可以快速地測(cè)定藥物中結(jié)晶水的含量和判定假多晶型，圖5是一個(gè)收錄在化學(xué)藥品對(duì)照品圖譜集的藥物結(jié)晶水測(cè)試的案例。吸附水的失去是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，而結(jié)晶水的失去則發(fā)生在特定的溫度或溫度范圍(與升溫速率有關(guān))，在此溫度由于失重率發(fā)生了突躍而呈臺(tái)階狀。結(jié)晶水的失去在熱重曲線上有失重臺(tái)階，而晶型熔融則沒(méi)有。結(jié)合熱重和熱流曲線，我們準(zhǔn)確地判定熱重曲線第1個(gè)失重臺(tái)階是結(jié)晶水，含量大概為4.9%，而熱流曲線第1個(gè)吸熱峰不是藥品中的某個(gè)晶型的熔融，而是結(jié)晶水或者說(shuō)是假多晶型。
藥物結(jié)晶水含量測(cè)試
3、熱載臺(tái)顯微鏡分析法
熱載臺(tái)顯微鏡法可觀測(cè)藥品的物相變化過(guò)程，通過(guò)光學(xué)顯微鏡或偏光顯微鏡直接觀測(cè)并記錄程序溫度控制下樣品的變化情況?？梢暬男畔⒖梢詭椭覀兏玫匮芯克幤返墓坦剔D(zhuǎn)變、結(jié)晶等行為。
圖7是利用DSC 熱臺(tái)系統(tǒng)(圖6)將氯磺丙脲從135℃---以10℃/min分別降低到80℃、90℃和100℃恒溫，通過(guò)顯微鏡可觀察樣品結(jié)晶過(guò)程。由顯微熱臺(tái)拍攝的圖片我們看到隨著結(jié)晶溫度的提高，成核速率降低，但是晶體生長(zhǎng)速率提高，晶胞變大。
隨著中國(guó)藥典對(duì)藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)日益提高，熱分析技術(shù)在制藥行業(yè)必將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
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2025廣州國(guó)際分析測(cè)試及實(shí)驗(yàn)室設(shè)備展覽會(huì)暨技術(shù)研討會(huì)
展會(huì)城市：廣州市展會(huì)時(shí)間：2025-03-05